U 2017. godini planirali smo da budemo aktivniji na Blog delu naše web stranice. Pripremamo za vas zanimljive tekstove, intervjue i gostovanja. Čast nam je da za početak ove godine imamo gosta Prof. dr Đuru Macuta, endokrinologa Kliničkog centra Srbije. U ovom stručnom tekstu, Prof. Macut daje objašnjenja šta su to endokrini disruptori i kakav je njihov uticaj na naše zdravlje.
Gost autor: Prof. dr Đuro Macut
Klinika za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma KCS, Medicinski fakultet u Beogradu
Endokrini disruptori i uticaj na reproduktivno zdravlje
Postoji veliki broj dokaza koji ukazuju da prirodne i sintetske supstance mogu interferirati sa hormonima, oponašajući ili neutrališući njihovo dejstvo, i čime utiču na endokrine organe i reproduktivni sistem. Ovakvi agensi deluju na procese biosinteze hormona i na njihov metabolizam. Ljudska populacija je izložena ovakvim jedinjenjima koja se nalaze u vazduhu, vodi, hrani ili različitim hemijskim proizvodima koje svakodnevno upotrebljavamo [1].
Hemijska jedinjenja koja remete endokrini i reproduktivni sistem su agensi iz spoljašnje sredine koji remete sitezu, sekreciju, transport, metabolizam, vezivanje ili eliminaciju prirodnih hormona, a koji su uključeni u procese održavanja homeostaze, reprodukcije i razvoja jedinke. Hemijska jedinjenja koja remete endokrini i reproduktivni sistem su uglavnom slabo rastvorljiva u vodi, a veoma dobro rastvorljiva u mastima što dovodi do njihove bioakumulacije u masnom tkivu. Hemijska jedinjenja deluju preko različitih receptora na procese biosinteze i/ili metabolizma steroida i druge komponente i mehanizme preko kojih funkcionišu endokrini i reproduktivni sistem. U jedinjenja koja negativno utiču na ove sisteme spadaju industrijski rastvarači ili lubrikanti, ili njihovi nusprodukti [polihlorinovani bifenili (PCB), polibromovani bifenili (PBB), dioksini], plastika [bisfenol A (BPA), aditivi za proizvodnju plastike (ftalati)], pesticidi [(metoksihlor, hlorpirifos, dihlorodifeniltrihloroetan (DDT)], fungicidi (vinklozolin) kao i jedinjenja koja se koriste u farmaceutskim proizvodima (dietilstilbestrol, DES). Međutim, i prirodna hemijska jedinjenja kao što su fitoestrogeni koji se nalaze u hrani, mogu imati potencijalno negativan uticaj na endokrini sistem [2]. Jedinjenja koja remete endokrini i reproduktivni sistem često ne pokazuju strukturne sličnosti, osim što su to najčešće jedinjenja male molekulske mase, i često sadrže atome hlora ili broma kao i fenolnu strukturu, sličnu strukturi steroidnih hormona, što im omogućava da se vezuju za steroidne receptore kao agonisti ili antagonisti.
Izloženost odraslog čoveka hemijskim jedinjenjima može imati drugačije efekte po zdravlje u odnosu na izloženost za vreme intrauterinog života, ili u periodu rasta i razvoja deteta. U svakom slučaju, posledice po reproduktivno zdravlje najčešće se ispoljavaju kasnije u adultnom periodu [2].Efekti različitih hemijskih jedinjenja mogu biti aditivni, sinergistički, a čak i pri izloženosti malim koncentracijama mogu dovesti do endokrinih ili reproduktivnih abnormalnosti, naročito ako se izloženost ovim jedinjenjima ispolji za vreme razvoja organizma. Zbog toga danas govorimo o transgeneracijskom efektu koji podrazumeva da se efekti na jedinku koja je bila izložena, mogu preneti i na potomke u narednim generacijama različitom molekularnim mehanizmima koji deluju na DNK [3].
Ispoljavanje bolesti kod izložene osobepovezano je sa osetljivošću na određeno hemijsko jedinjenje, sa brojem hemijskih jedinjenja kojima je osoba izložena i njihovim različitim koncentracijama, kao i vremenu koje je proteklo od izlaganja agensu do nastanka endokrinog poremećaja. Stoga se danas koriste epidemiološke studije koje mogu da ukažu na veze između pojave nekog oboljenja i faktora okoline na određenoj teritoriji.
Latentni period od izlaganja hemijskom jedinjenju do pojave bolesti može trajati od nekoliko godina do nekoliko decenija tako da se posledice po reproduktivno zdravlje mogu sagledati tek po postizanju određenog uzrasta izožene jedinke. Tako se zakasneli ili rani pubertet ne mogu predvideti sve dok do tih poremećaja ne dođe. Primer povezanosti delovanja okoline u kojoj se fetus razvija i pojave oboljenja u adultnom periodu predstavlja pojava adenokarcinoma vagine kod žena koje su za vreme intrauterinog razvoja bile izložene dietilstilbestrolu (DES) [4]. Fetalni period predstavlja svakako najosetljiviji period za pravilan strukturni i funkcionalni razvoj reproduktivnog sistema, ali i uticaj samih polnih hormona na polnu diferencijaciju i razvoj mozga. Rani postnatalni period je takođe period karakterisan ubrzanim sazrevanjem. Neuroendokrina kontrola procesa reprodukcije nije završena sa rođenjem i ostaje osetljiva na dejstvo steroida i hemijskih jedinjenja koja remete endokrini sistem. Dojenje ili dohranjivanje mogu biti od izuzetnog značaja zato što se štetna hemijska jedinjenja mogu u velikoj meri nakupiti u majčinom mleku. Fitoestrogeni se mogu uneti u organizam novorođenčeta preko formula za dohranjivanje na bazi soje, a pojedina jedinjenja široko korišćena u plastičnoj industriji mogu se uneti i preko zaštitne ambalaže za mleko.
Pojava kriptorhidizma, hipospadije, oligospermije i karcinoma testisa su povezani sa sindromom testikularne disgenezije, koji nastaje kao posledica poremećaja prenatalnog razvoja testisa. Navedeni poremećaji mogu nastati kao posledica izloženosti nekom hemijskom jedinjenju u najranijem periodu života. Iako ne postoje epidemiološki podaci koji direktno dovode u vezu sindrom testikularne disgenezije i uticaj pojedinih hemijskih jedinjenja, slične promene su zabeležene kod glodara koji su za vreme intrauterinog života bili izloženi ftalatima [5]. Sa druge strane, kod devojčica je primećena pojava prevremenog razvoja grudi ukoliko su bile izložene uticaju ftalata, ili nastanak prevremenog puberteta ukoliko su bile izložene dejstvu DDT-ja[6], a što sve dovodi do poremećaja sekrecije GnRH [7].
Uticaj hemijskih supstanci na reproduktivno zdravlje žena
Danas se sve češće postavlja pitanje da li hemijska jedinjenja koja remete endokrini i reproduktivni sistem imaju udela u nastanku pojedinih poremećaja reproduktivnog zdravlja žena, a naročito onih koji nastaju za vreme kritičnih perioda intrauterinog rasta i razvoja, neonatalnog perioda, perioda detinjstva, puberteta i sve do odraslog doba. Sve je veći broj podataka dobijenih na osnovu istraživanja sprovedenih na divljim životinjama, u njihovom prirodnom staništu, kao i na životinjama u laboratorijama, koji pokazuju da određena hemijska jedinjenja imaju ulogu u patogenezi više oboljenja ženskog reproduktivnog sistema od kojih će neka biti detaljnije objašnjena [8].
Prevremena insuficijencija jajnika (premature ovarian insufficiency, POI) predstavlja gubitak funkcije jajnika pre četrdesete godine života i javlja se kod oko 1% žena u reproduktivnom periodu [9]. U većini slučajeva nije poznat uzrok nastanka POI. Obzirom da se osoba ženskog pola rađa sa konačnim brojem folikula, sve što može dovesti do poremećaja u njihovom nastanku još za vreme intrauterinog razvoja, i smanjenja njihovog broja, može dovesti do nastanka POI. Pokazano je da BPA kod miševa, in utero, i kod odraslih jedinki, dovodi do poremećaja u procesu mejoze što za posledicu ima aneuploidiju, koja ne dovodi do trošenja jajnih ćelija ali uzrokuje nastanak gameta sa nenormalnim brojem hromozoma [10]. Za sada još uvek nema podataka o sličnim efektima kod ljudi koji su in utero ili u adultnom periodu bili izloženi BPA, ali je veoma verovatno da oni postoje.
Miševi izloženi efektu DES-a in uteropokazuju dozno zavisno smanjenje reproduktivnog kapaciteta koji se ogleda u smanjenju veličine okota, smanjenju broja oocita koji sazrevaju pod uticajem gonadotropina, kao i degeneraciji oocita i brojnih nenormalnosti reproduktivnog trakta [11]. Efekti DES-a su dozno zavisni i bili su najizraženiji sredinom prošlog veka, u vreme kada je izloženost ovom agensu u svetu bila najveća.Višestruko izlaganje miševa i pacova dejstvu 4-vinilcikloheksan diepoksida (VDC), koji se koristi u proizvodnji gume, plastifikata i insekticida, ubrzava proces apoptoze i dovodi do selektivnog uništavanja primordijalnih i primarnih folikula [12]. Od velikog značaja su i podaci koji nedvosmisleno govore da izloženost žena duvanskom dimu dovodi do smanjenja plodnosti, manjem uspehu in vitro fertilizacije, smanjenju ovarijalne rezerve, ranijoj pojavi menopauze i povećanom stepenu pobačaja [13].
Nekoliko hemijskih jedinjenja ima negativan uticaj na proces steroidogeneze u teka ćelijama jajnika. Parabeni mogu uticati na proces steroidogeneze inhibišući glavnifolikularni trnskripcioni represor Foxl2. Parabeni stimulišu ekspresiju iRNK anti Milerovog hormona i na taj način dovode do inhibicije rane faze folikulogeneze u jajnici novorođenih pacova [14]. Dihloro-difenil-hloroetilen (DDE) povećava ekspresiju vaskularnog endotelnog faktora rasta i IGF-I u granuloza ćelijama koje su u fazi luteinizacije kod pacijentkinja koje se podvrgavaju in vitro fertilizaciji, što govori da možda ima određeni uticaj na poremećaj steroidogeneze i uzrokuje sterilitet [15]. BPA smanjuje proliferaciju i FSH indukovanu ekspresiju aromataze preko aktivacije PPAR-γ kod osoba koje se podvrgavaju in vitro fertilizaciji. Navedeni podaci sugerišu da određena hemijska jedinjenja mogu imati negativni uticaj na funkciju jajnika kod žena [16].
Sindrom policističnih ovarijuma (polycystic ovary syndrome, PCOS) karakteriše udruženost anovulacije, oligo ili amenoreje, i hiperandrogenizma u odsustvu oboljenja štitaste žlezde, hipofize i/ili nadbubrežne žlezde [17]. Brojni geni su udruženi sa predispozicijom za nastanak PCOS ali još uvek nije razjašnjeno kako i da li oni interreaguju sa jedijenjima koja imaju osobine androgena kako bi došlo do nastanka ovog poremećaja. PCOS je povezan sa povećanim rizikom za nastanak dislipidemije, kardiovaskularnih bolesti i tipa 2 dijabetesa [18, 19]. U nastanku ovog kompleksnog sindroma, kao i u njegovom ispoljavanju, određenu ulogu ima i sistem hipotalamus-hipofiza-gonade, kao i metabolički, neuroendokrini i drugi endokrini regulatorni mehanizmi. Gojaznost i insulinska rezistencija se javljaju kod oko 50% žena sa PCOS, dok gojazne žene imaju rizik od 12% da obole od PCOS. Brojni fiziološki procesi koji se javljaju u sklopu PCOS kao što je funkcionisanje neuroendokrinog sistma i mehanizmi povratne sprege, steroidogeneza u jajnicima, insulinska rezistencija i gojaznost, regulisani su hormonskom aktivnošću. Zato je moguće da poremećaj endokrinog sistema koji nastaje kao posledica dejstva nekog hemijskog jedinjenja može uticati na patogenezu PCOS [20].
Prenatalna izloženost visokim dozama testosterona kod ovaca i rezus majmuna dovodi do pojave PCOS osobina kod fetusa, a koje će se ispoljiti kasnije u životu [21]. Kod rezus majmuna i ovaca, za razliku od glodara, folikularna diferencijacija je završena za vreme fetalnog života. Zbog toga je moguće da izloženost ljudskog fetusa ženskog pola za vreme intrauterinog života, hemijskom jedinjenju koje ima osobine slične androgenima, može dovesti do pojave PCOS u adultnom periodu zajedno sa pridruženim metaboličkim poremećajima. Pokazano je da bi se pojedina sredstva za ličnu higijenu koja sadrže trihlorkarbon sa androgenim svojstvima, mogla dovesti u vezu sa nastankom PCOS [22]. Kod žena sa PCOS zabeležen je i viši nivo BPA uz pozitivnu korelaciju između koncentracije BPA i androgena kod žena sa PCOS[23].
Endometrioza predstavlja estrogen zavisno ginekološko oboljenje udruženo sa pelvičnim bolovima i infertilitetom. Smatra se da u nastanku ove bolesti bitnu ulogu ima i imunski sitem koji se za vreme intrauterinog rasta i razvoja može reprogramirati pod dejstvom specifičnih noksi. Podaci dobijeni na animalnim i humanim studijama ukazuju na postojanje relativnog rizika za nastanak endometrioze nakon in utero izloženosti efektima DES-a [24] ili različitim dozama TCDD-a [25]. Postoje i podaci o vezi između koncentracije ftalata u plazmi i pojave endometrioze [26].
Uticaj hemijskih supstanci na reproduktivno zdravlje muškarca
Pod uticajem različitih hemijskih jedinjenja može doći do poremećaja u seksualnom razvoju, nastanka erektilne disfunkcije, smanjenja fertiliteta, pojave karcinoma testisa i prostate, kao i poremećaja ponašanja, emocija i učenja [27]. Podaci o globalnom kvalitetu semene tečnosti u proteklim decenijama nisu konzistentni. Novije metode za detekciju delecija Y hromozoma govore u prilog hipotezi da pad fertiliteta kod muškaraca može biti povezan sa prisustvom hemijskih jedinjenja u našoj okolini. Ova jedinjenja se mogu vezati za hormonske receptore za vreme fetalnog i neonatalnog perioda dovodeći do smanjenja produkcije spermatozoida u adultnom periodu. Pokazano je postojanje dozno zavisne povezanosti između monobutil ftalata i monobenzil ftalata na smanjenu pokretljivost i smanjen broj spermatozoida [28]. Brojna istraživanja u svetu su ukazala da se poremećaj kvaliteta semene tečnosti ispoljava pri različitim koncentracijama PBC [29]. Sa druge strane, uticaj dioksina na kvalitet semene tečnosti zavisi od perioda života u kome se izložena osoba nalazila. Tako je kod mlađih muškaraca postojao veći uticaj TCDD-a na kvalitet semene tečnosti u odnosu na starije muškarce pri izlaganju agensu. U nekoliko studija je pokazana jasna povezanost između smanjenog kvaliteta semene tečnosti i profesionalne izloženosti pesticidima[30].
U zaključku, može se reći da brojna hemijska jedinjenja mogu doprineti nastanku različitih poremećaja endokrinog i reproduktivnog sistema sa neposrednim uticajem na fertilitet. Efekat ovih jedinjenja zavisi od mehanizma delovanja, doze i perioda života kada je došlo do izlaganja njihovom uticaju. Neophodna su dodatna istraživanja kako bi se stekao potpuniiji uvid u dejstvo ovih agenasa i sprovele odgovarajuće mereza smanjenje uticaja štetnih hemijskih supstanci na najmanji mogućinivo.
Literatura:
[1] Acerini CL, Hughes IA. Endocrine disrupting chemicals: a new and emerging public health problem? Arch Dis Child. 2006; 91: 633-641
[2] Cao Y, Calafat AM, Doerge DR, et al. Isoflavones in urine, saliva, and blood of infants: data from a pilot study on the estrogenic activity of soy formula. J Expo Sci Environ Epidemiol. 2009; 19: 223-234
[3] Anway MD, Skinner MK. Epigenetic transgenerational actions of endocrine disruptors. Endocrinology. 2006; 147: S43-49
[4] Herbst AL, Ulfelder H, Poskanzer DC. Adenocarcinoma of the vagina. Association of maternal stilbestrol therapy with tumor appearance in young women. N Engl J Med. 1971; 284: 878-881
[5] Sharpe RM. Pathways of endocrine disruption during male sexual differentiation and masculinization. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2006; 20: 91-110
[6] Parent AS, Teilmann G, Juul A, Skakkebaek NE, Toppari J, Bourguignon JP. The timing of normal puberty and the age limits of sexual precocity: variations around the world, secular trends, and changes after migration. Endocr Rev. 2003; 24: 668-693
[7] Rasier G, Parent AS, Gerard A, Lebrethon MC, Bourguignon JP. Early maturation of gonadotropin-releasing hormone secretion and sexual precocity after exposure of infant female rats to estradiol or dichlorodiphenyltrichloroethane. Biol Reprod. 2007; 77: 734-742
[8] Crain DA, Janssen SJ, Edwards TM, et al. Female reproductive disorders: the roles of endocrine-disrupting compounds and developmental timing. Fertil Steril. 2008; 90: 911-940
[9] Sinha P, Kuruba N. Premature ovarian failure. J Obstet Gynaecol. 2007; 27: 16-19
[10] Susiarjo M, Hassold TJ, Freeman E, Hunt PA. Bisphenol A exposure in utero disrupts early oogenesis in the mouse. PLoS Genet. 2007; 3: e5
[11] Hatch EE, Troisi R, Wise LA, et al. Age at natural menopause in women exposed to diethylstilbestrol in utero. Am J Epidemiol. 2006; 164: 682-688
[12] Kappeler CJ, Hoyer PB. 4-vinylcyclohexene diepoxide: a model chemical for ovotoxicity. Syst Biol Reprod Med. 2012;58(1):57-62.
[13] Genuis SJ. Health issues and the environment–an emerging paradigm for providers of obstetrical and gynaecological health care. Hum Reprod. 2006; 21: 2201-2208
[14] Ahn HJ, An BS, Jung EM, Yang H, Choi KC, Jeung EB. Parabens inhibit the early phase of folliculogenesis and steroidogenesis in the ovaries of neonatal rats. Mol Reprod Dev. 2012;79(9):626-36.
[15] Holloway AC, Petrik JJ, Younglai EV. Influence of dichlorodiphenylchloroethylene on vascular endothelial growth factor and insulin-like growth factor in human and rat ovarian cells. Reprod Toxicol. 2007; 24: 359-364
[16] Kwintkiewicz J, Nishi Y, Yanase T, Giudice LC. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma mediates bisphenol A inhibition of FSH-stimulated IGF-1, aromatase, and estradiol in human granulosa cells. Environ Health Perspect. 118: 400-406
[17] Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod. 2004; 19: 41-47
[18] Macut D, Damjanovic S, Panidis D, et al. Oxidised low-density lipoprotein concentration – early marker of an altered lipid metabolism in young women with PCOS. Eur J Endocrinol. 2006; 155: 131-136
[19] Macut D, Panidis D, Glisic B, et al. Lipid and lipoprotein profile in women with polycystic ovary syndrome. Can J Physiol Pharmacol. 2008; 86: 199-204
[20] Conway G, Dewailly D, Diamanti-Kandarakis E, et al. The polycystic ovary syndrome: a position statement from the European Society of Endocrinology.Eur J Endocrinol2014;171:P1-29.
[21] Dumesic DA, Abbott DH, Padmanabhan V. Polycystic ovary syndrome and its developmental origins. Rev Endocr Metab Disord. 2007; 8: 127-141
[22] Chen J, Ahn KC, Gee NA, et al. Triclocarban enhances testosterone action: a new type of endocrine disruptor? Endocrinology. 2008; 149: 1173-1179
[23] Kandaraki E, Chatzigeorgiou A, Livadas S, Palioura E, Economou F, Koutsilieris M, et al. Endocrine disruptors and polycystic ovary syndrome (PCOS): elevated serum levels of bisphenol A in women with PCOS. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:E480-4.
[24] Missmer SA, Hankinson SE, Spiegelman D, Barbieri RL, Michels KB, Hunter DJ. In utero exposures and the incidence of endometriosis. Fertil Steril. 2004; 82: 1501-1508
[25] Rier SE, Turner WE, Martin DC, Morris R, Lucier GW, Clark GC. Serum levels of TCDD and dioxin-like chemicals in Rhesus monkeys chronically exposed to dioxin: correlation of increased serum PCB levels with endometriosis. Toxicol Sci. 2001; 59: 147-159
[26] Reddy BS, Rozati R, Reddy BV, Raman NV. Association of phthalate esters with endometriosis in Indian women. BJOG. 2006; 113: 515-520
[27] Sikka SC, Wang R. Endocrine disruptors and estrogenic effects on male reproductive axis. Asian J Androl. 2008; 10: 134-145
[28] Duty SM, Silva MJ, Barr DB, et al. Phthalate exposure and human semen parameters. Epidemiology. 2003; 14: 269-277
[29] Rignell-Hydbom A, Rylander L, Giwercman A, Jonsson BA, Nilsson-Ehle P, Hagmar L. Exposure to CB-153 and p,p’-DDE and male reproductive function. Hum Reprod. 2004; 19: 2066-2075
[30] Abell A, Ernst E, Bonde JP. Semen quality and sexual hormones in greenhouse workers. Scand J Work Environ Health. 2000; 26: 492-500
